La leucemia mieloide aguda (AML) es una enfermedad difícil de abordar terapéuticamente debido a la alta heterogeneidad genética que existe no solo entre los distintos pacientes, sino también dentro de la población de subclones de células cancerosas en una misma persona. Comprender las características metabólicas de las células alteradas en esta grave patología es uno de los grandes desafíos científicos a la hora de diseñar terapias más eficaces.
Ahora, un artículo publicado en la revista Nature Communications revela que la piruvato deshidrogenasa cinasa 1 (PDK1), una enzima esencial en el metabolismo de la glucosa, está sobreexpresada en los pacientes afectados por la AML que además presentan un elevado número de células madre leucémicas y que no tienen mutaciones en los genes FLT3 y NPM1 (mutaciones características en la clasificación de los pacientes con AML).
El estudio constata que las leucemias humanas muestran diferentes estados metabólicos que pueden servir como dianas terapéuticas.
La PDK1: un factor determinante en diferentes estados metabólicos
En el marco del trabajo, la PDK1 se identificó como un factor determinante de diversos estados metabólicos. «La PDK1 tiene un papel decisivo en el metabolismo energético celular, porque es la llave que cierra la puerta de entrada al metabolismo mitocondrial mediante la fosforilación y posterior inhibición de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH)», explica Marta Cascante, que también es investigadora ICREA Academia y miembro del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD).
Para llevar a cabo la investigación, el equipo ha aplicado técnicas de metabolómica, proteómica, genómica y transcriptómica, así como la ontología de genes (GO) y el análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA), entre otras. Según las conclusiones, en las células madre leucémicas la enzima PDK1 impide que el piruvato entre en la mitocondria (el orgánulo responsable de producir energía celular) como combustible metabólico de la glucólisis celular. Como fruto de la alteración que tiene lugar en la ruta metabólica, se produce lactato, y así se contribuye a construir un fenotipo característico de las células tumorales.
Los resultados también constatan que la inhibición de la PDK1 induce estrés mitocondrial y mejora la eficacia de las terapias antitumorales basadas en inhibidores de la glutaminasa, la enzima catalizadora de la hidrólisis que convierte la glutamina en glutamato y amonio.
Fuente: UB
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