Investigadores del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), una colaboración entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), han identificado un receptor neuronal clave que podría mejorar el tratamiento de las alteraciones psiquiátricas en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C (NPC). Este avance, publicado en la revista Cell Death & Disease, abre nuevas posibilidades terapéuticas para esta enfermedad rara, que provoca graves trastornos neurológicos y está vinculada con la acumulación de colesterol en las neuronas.
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C es un trastorno genético raro caracterizado por la acumulación de colesterol en los lisosomas de las neuronas, lo que genera múltiples problemas neurológicos, entre ellos, alteraciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. Estas últimas, que pueden incluir psicosis y demencia, están relacionadas con disfunciones en la sinapsis, la conexión entre las neuronas que regula procesos como la memoria y el comportamiento. Hasta ahora, los mecanismos detrás de estos síntomas psiquiátricos no se comprendían completamente, aunque se sabía que la proteína NPC1, mutada en los pacientes con esta enfermedad, influye en la memoria y en la plasticidad sináptica.
El rol del receptor de glutamato
El estudio dirigido por Ana Toledano-Zaragoza y María Dolores Ledesma ha revelado que el receptor metabotrópico de glutamato, una proteína clave para la plasticidad sináptica, está atrapado en los lisosomas de las neuronas con déficit de NPC1, debido al exceso de colesterol en estas estructuras. Este atrapamiento reduce la cantidad de receptores en la membrana celular, provocando una sobreactivación anómala de la función sináptica.
María Dolores Ledesma, coautora principal, explicó que este receptor necesita estar en regiones ricas en colesterol de la membrana plasmática para funcionar correctamente. “La cantidad de colesterol en la membrana parece crucial para el funcionamiento adecuado de este receptor; en los pacientes con NPC, el exceso de colesterol en los lisosomas altera esta distribución y sugiere una causa de los síntomas psiquiátricos”, detalló Ledesma.
Un tratamiento experimental prometedor
El equipo de investigadores descubrió que el fármaco CTEP, que bloquea al receptor metabotrópico de glutamato, reduce la sobreactivación de este receptor en los lisosomas. En pruebas con modelos de ratones para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el tratamiento con CTEP disminuyó las alteraciones psiquiátricas.
Además, el estudio observó la acumulación de este receptor en las neuronas de pacientes humanos con NPC, lo que respalda la relevancia de este hallazgo en el contexto clínico. Los resultados ofrecen una nueva diana terapéutica para abordar los síntomas psiquiátricos en personas afectadas por Niemann-Pick tipo C, ampliando las opciones para mejorar la calidad de vida de quienes padecen esta devastadora enfermedad.
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