Un equipo del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM), instituto mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), identificó en ratones un mecanismo molecular esencial para la correcta formación de la placenta y el crecimiento fetal.
El estudio, publicado en Stem Cell Reports y liderado por el investigador del CBM Vicente Pérez-García, demuestra que la proteína IRS2 desempeña un papel fundamental en la formación del sincitiotrofoblasto, una estructura especializada de la placenta que participa en el intercambio de oxígeno y nutrientes entre la madre y el feto.
IRS2 regula una zona esencial para el intercambio materno-fetal
La placenta es un órgano transitorio que se desarrolla durante el embarazo y resulta fundamental para el crecimiento y desarrollo del feto. Entre sus principales funciones se encuentra facilitar el intercambio de oxígeno, nutrientes y productos de desecho entre las circulaciones materna y fetal.
Para que este proceso sea eficiente, la placenta desarrolla una amplia superficie de intercambio en la que los vasos sanguíneos del feto se sitúan muy próximos a la sangre materna, aunque ambas circulaciones permanecen físicamente separadas.
Cuando esta estructura no se desarrolla correctamente, la capacidad de intercambio de la placenta puede verse comprometida, una condición conocida como insuficiencia placentaria y asociada a complicaciones como la restricción del crecimiento fetal.
Los investigadores observaron que la ausencia de IRS2 altera la organización de la región de intercambio de la placenta y reduce su vascularización fetal, lo que compromete su capacidad para sostener adecuadamente el crecimiento del feto.
La proteína IRS2 actúa dentro de las células como intermediario en la transmisión de señales procedentes de factores de crecimiento, entre ellos moléculas similares a la insulina, conocidas como IGF.
El equipo encontró que IRS2 está especialmente presente en el sincitiotrofoblasto, una capa celular multinucleada formada por la fusión de células del trofoblasto que recubre las vellosidades placentarias y constituye un componente esencial de la barrera materno-fetal.
Utilizando modelos de ratón deficientes en IRS2, los investigadores determinaron que la ausencia de esta proteína provoca alteraciones en la organización de la zona de intercambio.
En concreto, observaron un desarrollo defectuoso de una de las capas del sincitiotrofoblasto, alteraciones en la fusión celular y una reducción de los vasos sanguíneos fetales.
Como consecuencia, disminuye la superficie efectiva disponible para el intercambio de sustancias entre la madre y el feto. Estos defectos contribuyen a explicar el menor crecimiento observado en los fetos deficientes en IRS2, explicó Johanna Grinat, autora principal del estudio e investigadora del CBM.
Células madre permitieron estudiar el mecanismo
Para determinar por qué se producen estas alteraciones, los investigadores utilizaron células madre de trofoblasto, precursoras capaces de generar diferentes tipos de células de la placenta.
Mediante la tecnología de edición genética CRISPR/Cas9, generaron células en las que eliminaron el gen Irs2, responsable de producir la proteína IRS2.
Los experimentos mostraron que las células deficientes en IRS2 presentan una menor capacidad proliferativa y, especialmente, dificultades para diferenciarse correctamente hacia las células que forman la capa del sincitiotrofoblasto afectada en las placentas de los ratones.
El estudio también permitió identificar el mecanismo molecular implicado.
IRS2 transmite las señales de los factores de crecimiento IGF hacia dos importantes rutas celulares que regulan procesos como la proliferación y la diferenciación celular.
Cuando IRS2 desaparece, estas señales se transmiten de manera deficiente y disminuye la activación de reguladores fundamentales para la formación del sincitiotrofoblasto. El resultado es una diferenciación defectuosa de las células que deben construir la superficie de intercambio placentaria.
“Lo interesante es que IRS2 conecta señales clásicamente relacionadas con el crecimiento, como las de los factores IGF, con la propia construcción de la placenta. No se trata únicamente de cuánto crece el feto, sino de cómo la placenta se organiza para poder sostener ese crecimiento”, señaló Vicente Pérez-García, responsable principal del trabajo.
Evidencias de IRS2 en la placenta humana
Después de los resultados obtenidos en modelos experimentales, los investigadores analizaron si la asociación entre IRS2 y la formación de la placenta también podía observarse en humanos.
Para ello utilizaron diferentes aproximaciones experimentales y conjuntos de datos independientes.
Los análisis de células individuales de placenta humana mostraron que IRS2 se encuentra enriquecida en el sincitiotrofoblasto. Este patrón también fue confirmado mediante la diferenciación de células madre de trofoblasto humano y el uso de organoides de trofoblasto, estructuras tridimensionales cultivadas en laboratorio que reproducen algunas características fundamentales de la placenta humana.
Los resultados indican que la asociación entre IRS2 y el sincitiotrofoblasto está presente tanto en ratones como en humanos.
Sin embargo, los investigadores advierten que serán necesarios nuevos estudios funcionales para determinar si IRS2 desempeña en la placenta humana exactamente la misma función demostrada en los modelos experimentales de ratón.
Una posible conexión con la restricción del crecimiento fetal
Los hallazgos también ofrecen una posible explicación mecanística para observaciones previas realizadas en embarazos humanos.
Estudios anteriores habían identificado niveles reducidos de IRS2 en placentas procedentes de embarazos afectados por restricción del crecimiento fetal, mientras que otros componentes relacionados con esta vía de señalización permanecían sin alteraciones.
El nuevo trabajo permite relacionar esas observaciones con una función específica de IRS2 en la formación de la interfaz materno-fetal.
“Comprender los mecanismos que permiten construir una placenta funcional es fundamental para entender el origen de muchas complicaciones del embarazo. Nuestros resultados sitúan a IRS2 como un nuevo componente de la maquinaria molecular que conecta las señales de crecimiento con la formación de la superficie de intercambio entre madre y feto”, concluyó Pérez-García.
Fuente: Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Información adaptada por la Redacción de DiarioSalud.
Foto: Archivo DiarioSalud.
