Un atlas unicelular de la corteza prefrontal humana, construido a partir del análisis de más de 6,3 millones de núcleos celulares de 1.494 donantes, ofrece una de las caracterizaciones más detalladas hasta ahora de los cambios celulares y moleculares asociados a las enfermedades cerebrales.
Los resultados forman parte de una colección de nueve estudios publicados en revistas del grupo Nature, incluidos Nature, Nature Communications, Nature Medicine, Nature Genetics y Scientific Data.
Los trabajos fueron desarrollados por equipos internacionales de científicos en el marco del programa PsychAD, una iniciativa multidisciplinaria impulsada en 2019 con apoyo del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de Estados Unidos (NIA), con el objetivo de estudiar los mecanismos biológicos del alzhéimer y otros trastornos neuropsiquiátricos.
Un atlas cerebral a escala poblacional
Uno de los principales estudios, coordinado por investigadores del Hospital Mount Sinai de Nueva York, presenta un atlas unicelular a escala poblacional de la corteza prefrontal dorsolateral humana.
El análisis incorpora muestras de 1.494 donantes, incluidos pacientes con enfermedad de Alzheimer, párkinson, demencia con cuerpos de Lewy, demencia vascular, esquizofrenia y trastorno bipolar, además de personas neurotípicas.
Los investigadores identificaron vías moleculares compartidas entre diferentes enfermedades, pero también firmas celulares específicas de cada trastorno.
Los resultados permiten definir trayectorias celulares relacionadas con la progresión de las enfermedades y con síntomas neuropsiquiátricos asociados.
«Al analizar millones de células de múltiples trastornos cerebrales, descubrimos que muchas enfermedades comparten vías moleculares, al tiempo que presentan firmas celulares distintivas», explicó Donghoon Lee, investigador en psiquiatría y genética de Mount Sinai.
De acuerdo con los investigadores, el atlas constituye uno de los mayores conjuntos de datos de células individuales recopilados hasta ahora para estudiar enfermedades del cerebro humano.
Los datos estarán disponibles en abierto para la comunidad científica, con el propósito de facilitar nuevas investigaciones y acelerar la identificación de posibles dianas terapéuticas.
Del riesgo genético a las células cerebrales
Otros estudios de la colección analizaron la relación entre la genética hereditaria y la actividad de las células cerebrales.
Los grandes estudios genéticos han identificado miles de variantes asociadas al riesgo de desarrollar trastornos cerebrales, pero no siempre permiten determinar cómo esas variantes intervienen en la enfermedad.
La integración de información genética con datos obtenidos a partir de células individuales permite relacionar esas variantes con tipos celulares, genes y vías biológicas concretas.
Esta aproximación podría contribuir a identificar mecanismos susceptibles de convertirse en futuras dianas terapéuticas.
Cómo cambia el cerebro con la edad
Otro de los trabajos generó un atlas transcriptómico unicelular de la corteza prefrontal dorsolateral a partir de 1,3 millones de perfiles de expresión génica procedentes de 284 donantes neurotípicos.
Los participantes abarcaron desde la infancia hasta la edad adulta tardía, lo que permitió estudiar cómo cambia la expresión de los genes a lo largo de la vida.
Los investigadores observaron modificaciones relacionadas con la remodelación cerebral durante el desarrollo temprano, así como con cambios posteriores en la composición celular y la expresión génica.
El análisis también identificó procesos asociados con la resiliencia neuronal durante las primeras etapas de la vida y con una mayor vulnerabilidad neuronal durante el envejecimiento.
Los resultados aportan información sobre los procesos celulares que acompañan al desarrollo, la maduración y el envejecimiento del cerebro.
Nuevas pistas para la medicina de precisión en alzhéimer
La enfermedad de Alzheimer ocupa un lugar destacado entre los estudios publicados.
A partir del análisis de más de 6 millones de núcleos celulares, los investigadores identificaron poblaciones celulares y vías moleculares relacionadas con características clínicas de la enfermedad, entre ellas el deterioro cognitivo y la depresión.
Otro estudio desarrolló un marco de genómica funcional personalizada capaz de analizar redes moleculares específicas de cada donante con resolución unicelular.
Los resultados muestran una importante diversidad biológica entre las personas con alzhéimer y permiten identificar vías moleculares asociadas a la neurodegeneración que pueden variar entre individuos.
Esta heterogeneidad podría contribuir a explicar por qué la enfermedad evoluciona de manera diferente entre pacientes y aportar bases para futuras estrategias de medicina de precisión.
Herramientas para analizar millones de datos
La magnitud de los conjuntos de datos generados también ha requerido nuevas herramientas analíticas.
Dos de los trabajos presentan los marcos dreamlet y crumblr, diseñados para facilitar el análisis de grandes conjuntos de datos unicelulares a escala poblacional.
Estas herramientas buscan mejorar la precisión y eficiencia del análisis de información molecular procedente de miles de muestras.
El programa PsychAD tiene como objetivo ampliar progresivamente este recurso hasta alcanzar una base de datos con información de 10.000 personas.
En conjunto, los estudios proporcionan un mapa detallado de las células, genes y procesos moleculares implicados en el desarrollo, envejecimiento y enfermedad del cerebro humano, con potencial para orientar nuevas investigaciones sobre los mecanismos de las enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
Fuente: Efesalud.
